Una investigación liderada por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras ha identificado una vulnerabilidad no descrita previamente en los tumores rabdoides malignos, unos cánceres infantiles raros y altamente agresivos con muy pocas opciones terapéuticas. El estudio demuestra que los tumores con pérdida del gen SMARCB1 pasan a depender de forma inusual tanto de reguladores epigenéticos como de la autofagia, un proceso de reciclaje celular que ayuda a las células a sobrevivir en condiciones de estrés.

El trabajo, liderado por la Dra. Montse Sanchez-Cespedes y el Dr. Octavio Romero, se ha publicado en Cancer Research y permite comprender mejor los mecanismos biológicos implicados en estos tumores altamente agresivos.

Los tumores rabdoides malignos (MRT, por sus siglas en inglés) son cánceres pediátricos raros que pueden originarse en distintas partes del organismo, entre ellas los riñones, el hígado y los tejidos blandos. Se caracterizan por la pérdida de SMARCB1, un gen que desempeña un papel clave en la regulación de la organización del ADN dentro de las células y en el control de la activación y desactivación de los genes. A pesar de los tratamientos intensivos, el pronóstico sigue siendo desfavorable para muchos pacientes, lo que pone de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

En este nuevo estudio, el equipo de investigación observó que la pérdida de SMARCB1 altera la regulación epigenética normal y genera un estado celular en el que las células tumorales pasan a depender en gran medida de la autofagia y de otros mecanismos de respuesta al estrés para sobrevivir.

“Descubrimos que, cuando este gen está ausente, las células tumorales pasan a depender de forma inusual tanto de reguladores epigenéticos como de un proceso de reciclaje celular conocido como autofagia. Al bloquear una enzima epigenética clave implicada en este proceso, provocamos un intenso estrés en las células cancerosas y favorecimos una muerte masiva de células tumorales en modelos de laboratorio y en tumores derivados de pacientes”.

Dr. Octavio Romero, investigador asociado del IJC.

El equipo centró su trabajo en KDM6A y KDM6B, dos enzimas implicadas en el control de las marcas epigenéticas que regulan la actividad génica. Mediante el uso de GSK-J4, un compuesto que inhibe estas enzimas, observaron que las células cancerosas con deficiencia de SMARCB1 eran especialmente sensibles al tratamiento. La inhibición alteró la capacidad de las células para hacer frente al estrés y, finalmente, provocó su muerte.

Es importante destacar que estos resultados fueron más allá de las células cultivadas en laboratorio. En modelos preclínicos derivados de pacientes, el tratamiento con GSK-J4 ralentizó significativamente el crecimiento tumoral y causó un daño extenso en el tejido tumoral, lo que respalda la relevancia de la vulnerabilidad identificada por el equipo investigador.

El estudio también demostró que existe una dependencia similar en tumores con deficiencia de SMARCA4, otro componente clave de la misma maquinaria de remodelación de la cromatina. Esto sugiere que el mecanismo biológico descubierto por el equipo de investigación puede ser relevante para un grupo más amplio de cánceres impulsados por alteraciones en estos reguladores epigenéticos.

De forma más amplia, los resultados muestran cómo el estudio de los mecanismos fundamentales que impulsan los cánceres raros puede generar conocimiento relevante para distintos tipos de tumores. Los procesos biológicos identificados en este trabajo, entre ellos la desregulación epigenética, las respuestas celulares al estrés y la autofagia, también están implicados en diversas neoplasias hematológicas y otros cánceres agresivos.

“Los mecanismos biológicos identificados en este estudio (la desregulación epigenética, la adaptación al estrés y las vulnerabilidades terapéuticas asociadas a alteraciones en la remodelación de la cromatina) son relevantes para un amplio abanico de neoplasias, incluidos los cánceres hematológicos. Al identificar nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas, este trabajo contribuye a la misión del Instituto Josep Carreras de trasladar los descubrimientos en biología del cáncer a mejores tratamientos y a mejorar los resultados para pacientes y sus familias”.

Dra. Montse Sanchez-Cespedes, investigadora principal del IJC.

Aunque los resultados se encuentran todavía en una fase preclínica, el estudio identifica una vulnerabilidad no descrita previamente en tumores con deficiencia de SMARCB1 y proporciona una base sólida para futuras investigaciones sobre estrategias terapéuticas dirigidas a estas vías.

Sobre el estudio

El estudio, titulado “SMARCB1 Deficiency in Tumors Confers a Vulnerability to H3K27 Demethylase Inhibitors via Autophagy Disruption”, se ha publicado en la revista Cancer Research.

La investigación ha sido liderada por la Dra. Montse Sanchez-Cespedes y el Dr. Octavio Romero, del grupo de Genética del cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, con la participación de personal investigador del Hospital Universitario Vall d'Hebron, el Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), la Universidad de Valencia y otras instituciones colaboradoras.

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MCIU), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), la Generalitat de Catalunya, a través de AGAUR, y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), entre otros organismos financiadores.