Una recerca liderada per l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras ha identificat una vulnerabilitat no descrita fins ara en els tumors rabdoides malignes, uns càncers infantils rars i altament agressius amb molt poques opcions terapèutiques. L’estudi demostra que els tumors amb pèrdua del gen SMARCB1 passen a dependre de manera inusual tant de reguladors epigenètics com de l’autofàgia, un procés de reciclatge cel·lular que ajuda les cèl·lules a sobreviure en condicions d’estrès.

El treball, liderat per la Dra. Montse Sanchez-Cespedes i el Dr. Octavio Romero, s’ha publicat a Cancer Research i permet comprendre millor els mecanismes biològics implicats en aquests tumors altament agressius.

Els tumors rabdoides malignes (MRT, per les sigles en anglès) són càncers pediàtrics rars que poden originar-se en diferents parts de l’organisme, com ara els ronyons, el fetge i els teixits tous. Es caracteritzen per la pèrdua de SMARCB1, un gen que exerceix un paper clau en la regulació de l’organització de l’ADN dins les cèl·lules i en el control de l’activació i la desactivació dels gens. Malgrat els tractaments intensius, el pronòstic continua sent desfavorable per molts pacients, posant de manifest la necessitat de desenvolupar noves estratègies terapèutiques.

En aquest nou estudi, l’equip de recerca va observar que la pèrdua de SMARCB1 altera la regulació epigenètica normal i genera un estat cel·lular en què les cèl·lules tumorals passen a dependre en gran mesura de l’autofàgia i d’altres mecanismes de resposta a l’estrès per sobreviure.

“Vam descobrir que, quan aquest gen és absent, les cèl·lules tumorals passen a dependre de manera inusual tant de reguladors epigenètics com d’un procés de reciclatge cel·lular conegut com a autofàgia. Quan vam bloquejar un enzim epigenètic clau implicat en aquest procés, vam provocar un estrès intens en les cèl·lules canceroses i vam afavorir una mort massiva de cèl·lules tumorals en models de laboratori i en tumors derivats de pacients”.

Dr. Octavio Romero, investigador associat de l’IJC.

L’equip va centrar el seu treball en KDM6A i KDM6B, dos enzims implicats en el control de les marques epigenètiques que regulen l’activitat gènica. Mitjançant l’ús de GSK-J4, un compost que inhibeix aquests enzims, van observar que les cèl·lules canceroses amb deficiència de SMARCB1 eren especialment sensibles al tractament. La inhibició va alterar la capacitat de les cèl·lules per fer front a l’estrès i, finalment, va provocar la seva mort.

És important destacar que aquests resultats van anar més enllà de les cèl·lules cultivades al laboratori. En models preclínics derivats de pacients, el tractament amb GSK-J4 va alentir significativament el creixement tumoral i va causar un dany extens al teixit tumoral, reforçant d’aquesta manera la rellevància de la vulnerabilitat identificada per l’equip de recerca.

L’estudi també va demostrar que existeix una dependència similar en tumors amb deficiència de SMARCA4, un altre component clau de la mateixa maquinària de remodelatge de la cromatina. Això suggereix que el mecanisme biològic descobert per l’equip de recerca pot ser rellevant per a un grup més ampli de càncers impulsats per alteracions en aquests reguladors epigenètics.

En un sentit més ampli, els resultats mostren com l’estudi dels mecanismes fonamentals que impulsen els càncers rars pot generar coneixement rellevant per diferents tipus de tumors. Els processos biològics identificats en aquest treball, entre els quals hi ha la desregulació epigenètica, les respostes cel·lulars a l’estrès i l’autofàgia, també estan implicats en diverses neoplàsies hematològiques i altres càncers agressius.

“Els mecanismes biològics presentats en aquest estudi (la desregulació epigenètica, l’adaptació a l’estrès i les vulnerabilitats terapèutiques associades a alteracions en el remodelatge de la cromatina) són rellevants per un ampli ventall de neoplàsies, inclosos els càncers hematològics. La identificació noves oportunitats pel desenvolupament de teràpies dirigides, aquest treball contribueix a la missió de l’Institut Josep Carreras de traslladar els descobriments en biologia del càncer a tractaments més eficaços i a millorar els resultats per les persones afectades i les seves famílies”.

Dra. Montse Sanchez-Cespedes, investigadora principal de l’IJC.

Tot i que els resultats es troben encara en una fase preclínica, l’estudi identifica una vulnerabilitat no descrita fins ara en tumors amb deficiència de SMARCB1 i proporciona una base sòlida per a futures investigacions sobre estratègies terapèutiques dirigides a aquestes vies.

Sobre l’estudi

L’estudi, titulat “SMARCB1 Deficiency in Tumors Confers a Vulnerability to H3K27 Demethylase Inhibitors via Autophagy Disruption”, s’ha publicat a la revista Cancer Research.

La recerca ha estat liderada per la Dra. Montse Sanchez-Cespedes i el Dr. Octavio Romero, del grup de Genètica del càncer de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, amb la participació de personal investigador de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, l’Institut de Recerca Vall d’Hebron (VHIR), l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), la Universitat de València i altres institucions col·laboradores.

El treball ha rebut finançament del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats (MCIU), l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII), la Generalitat de Catalunya, a través de l’AGAUR, i l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), entre altres organismes finançadors.